Дифференцированное применение бета-блокаторов и антагонистов кальция при лечении стабильной стенокардии напряжения (пособие для врачей)
Министерство здравоохранения Российской Федерации
НИИ кардиологии (Санкт-Петербург)
Санкт-Петербург 2000
Э.В.Кулешова, В.М.Тихоненко, Е.А.Демченко; Под ред. В.А.Алмазова.
В пособии представлены методы подбора и показания к дифференцированному применению бета-адреноблокаторов и антагонистов кальция у больных стабильной стенокардией напряжения, основанные на комплексной оценке клинической сиптоматики, результатов повторных и парных велоэргометрических тестов и изменений показателей, характеризующих коронарный резерв.
Пособие, составлено в НИИ кардиологии МЗ РФ д.м.н. Э.В.Кулешовой, к.м.н. В.М.Тихоненко и Е.А.Демченко под редакцией академика РАМН профессора В.А.Алмазова и предназначено для врачей-кардиологов и терапевтов, преподавателей, клинических ординаторов и студентов медицинских ВУЗов.
Издательство АОЗТ Институт кардиологической техники. Лицензия на осуществление издательской деятельности ЛР № 065572 выдана Комитетом Российской Федерации по печати 16.12.97 г.
Адрес издательства: 194156 г. Санкт-Петербург, пр Пархоменко, д. 15, АОЗТ “ИНКАРТ”. Тираж 1000 экз
ВВЕДЕНИЕ
Несмотря на широкое распространение хирургических методов лечения стенокардии, основным, по-прежнему, остается медикаментозное, включающее применение препаратов трех основных групп: нитратов, бета-адреноблокаторов и антагонистов кальция. Эффективность указанных средств при стенокардии сомнений не вызывает, однако проблема выбора оптимального варианта лечения для каждого пациента остается актуальной. В повседневной врачебной деятельности выбор препаратов осуществляется, как правило, эмпирически, что приводит к излишним затратам времени и средств, но не всегда – к желаемому результату. Повысить эффективность лечения можно за счет индивидуального подбора лекарственных средств с учетом патогенеза ишемии миокарда у каждого больного и особенностей реакции на препарат.
Использование изложеных в настоящем пособии приемов, позволяющих выделить категории больных, у которых применение бета-адреноблокаторов или антагонистов кальция будет наиболее эффективным, дает возможность сократить время, необходимое для выбора наиболее активного препарата, и улучшить результаты лечения больных стенокардией напряжения.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕТОДА
Показанием к применению метода является выбор медикаментозной терапии больных стенокардией напряжения стабильного течения.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕТОДА
Противопоказаний к применению метода нет. При наличии противопоказаний к проведению нагрузочных тестов необходимая информация может быть получена при проведении суточного мониторирования ЭКГ.
МАТЕРИАЛЬНО-ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ
Необходимое оборудование включает велоэргометр любого типа: ER 900 (800, 900 L) Германия, Эрих Эгер ГмбХ & Ко.КГ, номер регистрации 95/21, Ergo-Line, Майнхардт Б.В., Нидерланды (номер регистрации 89/84), велоэргометр ВЭ-06, Жулянский машиностроительный завод, г. Вишневатый, Украина (номер регистрации 92/135-292) и/или холтеровские мониторы любой конструкции. В этом случае предпочтительны аппараты с комбинированной регистрацией ЭКГ и АД, например, «Кардиотехника-4000 АД» (Инкарт, Россия, 95/311-51).
ОПИСАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ МЕТОДА
Патогенетическое обоснование дифференцированного применения бета-адреноблокаторов и антагонистов кальция при стенокардии напряжения
Причиной стенокардии напряжения является остро возникающее несоответствие между возрастающей во время физической нагрузки потребностью миокарда в кислороде и невозможностью адекватного увеличения коронарного кровотока из-за атеросклеротического поражения венечных артерий. Однако в большинстве случаев стенокардия по патогенезу является «смешанной», и наряду с органическим атеросклеротическим поражением – фиксированной коронарной обструкцией, в ее возникновении имеет значение преходящее уменьшение коронарного кровотока – динамический коронарный стеноз, как правило, связанный с изменениями сосудистого тонуса (Raffenbeul, Lichtlen,1982). У разных пациентов соотношение фиксированного и динамического компонентов может различаться, определяя особенности клинической симптоматики и течения стенокардии напряжения (Mazeri, 1985). Ликвидировать несоответствие между потребностью и доставкой кислорода можно за счет уменьшения потребности миокарда в кислороде, и/или увеличения коронарного кровотока.
Бета-адреноблокаторы считаются препаратами первого ряда при лечении стенокардии напряжения, однако лишь около 40% больных, которым показано назначение этих препаратов, получают их систематически.
Наиболее важным эффектом бета-блокаторов при стенокардии является уменьшение потребности миокарда в кислороде за счет снижения частоты сердечных сокращений (ЧСС), артериального давления (АД) и контрактильности миокарда. При снижении ЧСС увеличивается время коронарного кровотока и перфузии миокарда во время удлиненной диастолы. Повышенная ЧСС является самостоятельным фактором неблагоприятного прогноза у больных ИБС. Урежение ЧСС под влиянием бета-блокаторов считается одним из механизмов снижения риска летального исхода при ИБС.
Бета-блокаторы смещают кривую диссоциации гемоглобина вправо, приводя к увеличению отдачи кислорода миокарду. Они вызывают перераспределение кровотока между субэпикардиальными и субэндокардиальными слоями миокарда, улучшая кровоснабжение последних.
Таким образом, результирующий эффект бета-блокаторов, определяющий их выраженное антиангинальное и антиишемическое действие, состоит в нормализации соотношения между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой.
Снижая скорость выброса крови из левого желудочка, бета-блокаторы уменьшают «гемодинамический удар», что предупреждает повреждение эндотелия сосудистой стенки, особенно в области атеросклеротической бляшки, и снижают агрегационную активность тромбоцитов, что в известной степени предупреждает развитие острых коронарных синдромов. Блокируя воздействие катехоламинов на миокард, бета-адреноблокаторы повышают порог фибрилляции желудочков.
Важным свойством бета-блокаторов является их способность сохранять жизнеспособность сердечной мышцы в условиях оксидативного стресса. Последний развивается при восстановлении кровотока в ишемизированном миокарде (феномен ишемии/реперфузии) и обусловлен продукцией свободных радикалов – молекул, обладающих высокой агрессивностью в отношении клеточных мембран и вызывающих повреждение кардиомиоцитов. Бета-блокаторы повышают устойчивость миокарда к воздействию свободных радикалов, то есть, обладают антиоксидантной активностью. Выраженность антиоксидантных свойств прямо зависит от способности растворяться в жирах (липофильности) бета-блокаторов и наиболее высока у карведилола и пропранолола. Таким образом, эти препараты являются весьма эффективными при вторичной профилактике ИБС. Они снижают летальность и уменьшают частоту возникновения повторного инфаркта миокарда при назначении их больным в раннем постинфарктном периоде, что было показано в ряде многоцентровых исследований.
Вместе с тем установлено, что во время физической нагрузки при повышении активности симпатической нервной системы усиливается стимуляция альфа1-адренергических рецепторов, расположенных в стенке крупных коронарных артерий (Feigl,1987). В результате артерии суживаются, просвет сосуда в месте существующего атеросклеротического поражения уменьшается, и функциональная значимость органического стеноза возрастает (Heusch,1990). Таким образом, блокаторы адренергических бета-рецепторов, воздействуя на рецепторный аппарат венечных артерий, могут способствовать вазоконстрикции и препятствовать увеличению коронарного кровотока при усилении работы сердца, в связи с чем эффективность бета-блокаторов при лечении стенокардии напряжения у больных с выраженным динамическим коронарным стенозом может быть низкой. В этих случаях более выраженный эффект можно ожидать от применения препаратов с вазодилатирующим действием, в частности – антагонистов кальция.
Применяемые в настоящее время антагонисты кальция (АК) подразделяются на три различных структурных класса : дигидропиридины, включающие нифедипин, амлодипин, фелодипин, исрадипин, никардипин,нисольдипин, нитрендипин; фенилалкиламины, представителем которых является верапамил, и бензотиазепины, к которым относится дилтиазем.
Механизм действия антагонистов кальция заключается в их способности блокировать L-тип кальциевых каналов и предотвращать возрастание внутриклеточной концентрации свободного (ионизированного) кальция или устранять его действие на определенные функции клеток, в частности, подавлять сокращение гладкомышечных клеток сосудистой стенки, снижать сократительную активность миокарда и урежать ЧСС.
Различия в свойствах АК определяют их тканевую специфичность и особенности фармакологического действия. Дигидропиридиновые производные в зависимости от вида препарата в 10 -100 раз сильнее влияют на сосуды, чем на миокард, поэтому обладают менее выраженным кардиодепрессивным действием и не влияют на синусовый и атриовентрикулярный узел. Сосудистая селективность может рассматриваться как желательное явление, так как обеспечивает коронарную и периферическую вазодилатацию без подавления сократительной активности миокарда, однако недостатком высокой сосудистой селективности является рефлекторная адренергическая стимуляция. Она возникает в ответ на резкое снижение периферического сопротивления, приводит к тахикардии и увеличению сократительной активности миокарда, в результате чего повышается потребность миокарда в кислороде. Именно это обстоятельство послужило основанием для комбинации дигидропиридновых производных с бета-адреноблокаторами.
Наиболее выраженная реакция наблюдается при приеме дигидропиридинов короткого действия (нифедипин в капсулах и таблетках). Минимальное усиление адренергической стимуляции отмечено при назначении дигидропиридиновых производных длительного действия (амлодипин, фелодипин, нифедипин ретард или GITS).
В отличие от дигидропиридинов специфичность верапамила и дилтиазема в отношении сосудов, миокарда и проводящих тканей атрио-вентрикулярного (АВ) соединения практически одинакова, поэтому, наряду с вазодилатацией, эти препараты урежают ЧСС, замедляют АВ проведение и угнетают сократимость миокарда.
Положительное влияние антагонистов кальция при стенокардии обусловлено снижением постнагрузки за счет артериальной вазодилатации, приводящей к уменьшению работы сердца, и увеличением коронарного кровотока, а при приеме верапамила и дилтиазема – еще и урежением ЧСС и снижением сократительной активности миокарда. Таким образом, АК воздействуют на оба звена патогенеза ишемии миокарда – снижают потребность в кислороде и увеличивают его доставку.
В многоцентровых кооперативных исследованиях TIBET (Total Ischaemic Burden European Trial) и APSIS (Angina Prognosis Study in Stockholm) было показано, что медленно высвобождающаяся форма нифедипина и атенолол в первом исследовании и верапамил пролонгированного действия и метопрололво втором – одинаково эффективны в отношении стенокардии напряжения, и в одинаковой степени уменьшают частоту нефатального инфаркта миокарда, дестабилизации стенокардии и сердечной смерти. Однако повседневная лечебная работа свидетельствует о том, что наличие динамического компонента коронарной обструкции у значительной части больных может существенно влиять на результаты применения бета-блокаторов. Учитывая широкое использование указанных препаратов во врачебной практике, выделение категорий больных, у которых бета-блокаторы и/или антагонисты кальция будут обеспечивать максимальный эффект, весьма актуально.
Идентификация больных стенокардией напряжения с преобладанием фиксированной или динамической коронарной обструкции может быть произведена при последовательном использовании ряда безопасных приемов, доступных для реализации в любом лечебном учреждении и не требующих сложного оснащения.
Непрямые методы выявления фиксированного и динамического коронарного стеноза
Анамнез
Первичное представление о патогенезе стенокардии у каждого больного может быть составлено на основании детального расспроса пациента.
Для больных с преобладанием фиксированной коронарной обструкции характерно стабильное течение стенокардии и постоянный уровень нагрузки, при которой возникают приступы ангинозных болей. При этом дополнительные внешние обстоятельства мало влияютна частоту и тяжесть болевых приступов. Такую стенокардию называют также стенокардией с фиксированным порогом ишемии.
У пациентов с наличием динамического коронарного стеноза при расспросе выявляется целый ряд особенностей клинических проявлений стенокардии (Сидоренко Б.А. с соавт., 1985).
При сборе анамнеза у 544 больных стенокардией спонтанные колебания толерантности к нагрузке нами были установленыу 24% (стенокардия с вариабельным порогом ишемии), возникновение приступов в покое или при нагрузке в утренние или предутренние часы у 12% (утренняя спазмофилия), плохая переносимость начала нагрузки (стартовая или инициальная стенокардия) – у 10%, холодовая зависимость (усиление стенокардии в холодную и ветреную погоду) -у 9%, феномен «прохождения через боль», когда болевые ощущения появляются в самом начале нагрузки и исчезают по мере ее продолжения – у 4%. Наиболее часто такие особенности встречались при впервые возникшей стенокардии (45% больных) и у лиц с сочетанием стенокардии напряжения и приступов в покое (42%). Эти особенности могут рассматриваться как клинические признаки динамического коронарного стеноза.
Суточное мониторирование ЭКГ
Следующим этапом при обследовании больных стенокардией является холтеровское мониторирование. Для больных с преобладающей фиксированной коронарной обструкцией характерна стабильная пороговая величина ЧСС и АД, при которой возникает смещение сегмента ST ишемического типа (колебания ЧСС не превышают 10 ударов в минуту, АД – 10 мм рт. ст.). Смещению ST предшествует увеличение ЧСС и/или АД, при этом имеется отчетливая связь между ЧСС и степенью депрессии ST.
Наличие динамического компонента коронарного стеноза при стенокардии напряжения диагностируется на основании следующих признаков:
– подъем сегмента ST вне зоны перенесенного инфаркта;
– смещение ST ишемического типа при неизменной ЧСС (прирост не более 15 ударов в минуту) или при урежении ритма;
– исчезновение признаков ишемии миокарда, несмотря на увеличение ЧСС;
– колебания более 25 ударов в минуту пороговой ЧСС, при которой появляются признаки ишемии миокарда.
Повторные нагрузочные пробы
Повторные ВЭМ пробы по стандартному протоколу проводятся утром и вечером одного и того же дня или в одно и то же время 2 дня подряд. При анализе результатов проб учитываются не только общепринятые показатели – длительность пробы, максимальная мощность (на которой нагрузка выполняется не менее 2 минут), объем выполненной работы, степень и характер смещения сегмента ST, причина прекращения нагрузки, величина систолического артериального давления (АДс), частота сердечных сокращений (ЧСС), двойное произведение (ДП) как произведение ЧСС х АДс х 0.01 в момент прекращения нагрузки, но и различия показателей при первом и втором исследовании.
Минимальные колебания указанных показателей наблюдаются у пациентов стенокардией напряжения без спонтанных колебаний толерантности к нагрузке, утренних ухудшений, холодовой зависимости, утренней спазмофилии, то есть, без клинических признаков динамического стеноза, и не превышают для ЧСС 10% (<10 ударов в минуту), АДс – 15% (<20 мм рт.ст.), ДП - 20% (<35 усл.ед), длительности нагрузки - 1.5 мин. Эти величины рассматриваются как показатели воспроизводимости нагрузочных тестов.
При наличии динамического стеноза результаты нагрузочного теста оказываются воспроизводимыми менее чем в половине случаев, при этом различия в величине показателей при повторных исследованиях могут достигать 60-80%. (таблица 1).
Таблица 1 Результаты повторных нагрузочных проб утром и вечером того же дня при наличии ( I группа) и отсутствии признаков динамического коронарного стеноза (II группа) (M±m)
| Группа больных | Время ВЭМ | Результаты ВЭМ | Максимальные значения | ||||
| ДН (мин) | ПМ (Вт) | ОВР (Вт*мин) | ЧСС (уд/мин) | АДс (мм рт.ст) | ДП(усл.ед) | ||
| I (n=36) | Утро | 6.5 ±0.6 | 86± 6 | 442± 54 | 116± 7 | 166 ± 7 | 190 ±12 |
| Вечер | 7.5± 0.8* | 106±9* | 553±86* | 127± 6* | 177 ± 10 | 228 ± 2* | |
| II (n=34) | Утро | 5.8 ±1.0 | 85 ±12 | 394± 95 | 130 ±4 | 149± 6 | 192 ± 10 |
| Вечер | 5.4 ±1.0 | 85 ±10 | 364 ± 90 | 123 ±4 | 137 ± 6 | 168 ± 16 | |
Примечание: ДН – длительность нагрузки, ПМ – пороговая мощность, ОВР – объем выполненной работы, ДП – двойное произведение (p<0.05 по отношению к исходным величинам)
Принципиально важным является анализ изменений двойного произведения при повторных нагрузках.
Известно, что на пороговом уровне нагрузки в момент развития ишемии миокарда величина ДП может рассматриваться не только как показатель, косвенно характеризующий потребность миокарда в кислороде, но и отражающий величину коронарного кровотока, при которой потребность в кислороде уже не удовлетворяется. Поэтому, если спонтанное или происходящее под влиянием медикаментозных препаратов возрастание объема выполненной работы сопровождается увеличением порогового ДП, это свидетельствует об увеличении коронарного кровотока (Pepine,1992). Различия в объеме выполненной работы и порогового ДП при повторных нагрузках более 20% (или более 35 условных единиц) отражают наличие вазомоторных реакций коронарных артерий и позволяют выделить больных с преобладанием динамического коронарного стеноза.
Реакция на однократный прием антагонистов кальция и бета-адреноблокаторов
При исследовании реакции на однократный прием препаратов (при отсутствии противопоказаний к проведению ВЭМ и приему бета-адреноблокаторов и антагонистов кальция) удобнее использовать препараты короткого действия – пропранолол (обзидан, анаприлин) в дозе 0.5-0.6 мг/кг массы тела (средняя доза – 40 мг), нифедипин (коринфар) в дозе 0.4-0.5 мг/кг (средняя доза -30 мг), верапамил (финоптин)- 1-1.2 мг/кг (средняя доза – 80 мг). ВЭМ проводится по стандартной методике до и через 1.5 – 2 часа после приема препаратов.
Реакция на однократный прием пропранолола различается у больных с наличием и отсутствием признаков динамического коронарного стеноза. У пациентов с воспроизводимыми результатами нагрузочных тестов пропранолол вызывает достоверное возрастание толерантности к нагрузке, при этом реакция на прием препарата сохраняется и при длительном приеме, что позволяет прогнозировать эффект длительного лечения у этих больных. Улиц с клиническими признаками динамического стеноза (колебаниями толерантности к нагрузке, холодовой зависимостью, утренней спазмофилией, феноменом «прохождения через боль»)длительность нагрузки и объем выполненной работы изменяются недостоверно (таблица 2).
Таблица 2 Изменения толерантности к нагрузке после приема пропранолола (анаприлина) при наличии (I группа) и отстутствии признаков динамического коронарного стеноза (II группа)
| Показатели ВЭМ | На высоте нагрузки | |||||
| ДН (мин) | ПМ (Вт) | ОВР (Вт*мин) | ЧСС (уд/мин) | Адс (мм Hg) | ДП (усл.ед.) | |
|
I группа (n=46) |
||||||
| Исходно | 5.0 ± 0.3 | 96 ± 6 | 477 ± 55 | 121 ± 5 | 167 ± 5 | 203 ± 12 |
| После приема анаприлина | 5.7 ± 0.3 | 104 ± 7 | 594 ± 71 | 102 ± 4* | 150 ± 5* | 154 ± 9* |
|
II группа (n=50) |
||||||
| Исходно | 4.4± 0.2 | 81 ± 5 | 367 ± 40 | 122 ± 3 | 153 ± 5 | 187 ± 7 |
| После приема анаприлина | 5.4± 0.2* | 101± 6* | 530 ± 51* | 107 ± 3* | 141 ± 4* | 152 ± 6* |
Обозначения те же, что и в таблице 1
Положительный результат однократного приема нифедипина достоверно чаще наблюдается у больных с клиническими признаками динамического стеноза (80% против 69% у пациентов без аналогичных признаков). У пациентов с преобладанием фиксированного компонента ДП на высоте нагрузки после приема нифедипина не изменяется или имеет тенденцию к снижению.У больных с признаками динамического стеноза повышение работоспособности после приема нифедипина сопровождается существенным увеличением двойного произведения на высоте нагрузки (таблица 3). При этом существует корреляция между степенью повышения ДП и объемом выполненной работы: чем больше увеличивается ДП после однократного приема нифедипина, тем больше возрастает толерантность к нагрузке, и тем более эффективными будут производные дигидропиридинов при длительном лечении.
Таблица 3 Изменения толерантности к нагрузке после приема коринфара при наличии (I группа) и отстутствии признаков динамического коронарного стеноза (II группа)
| Показатели ВЭМ | На высоте нагрузки | |||||
|
ДН (мин) |
ПМ (Вт) |
ОВР (Вт*мин) |
ЧСС (уд/мин) |
АДс (мм Hg) |
ДП (усл.ед.) |
|
|
I группа (n=39) |
||||||
| Исходно | 4.4± 0.3 | 88 ± 6 | 395 ± 54 | 112 ± 6 | 170± 4 | 192 ± 11 |
| После приема коринфара | 6.3± 0.3* | 121 ± 8* | 744 ±50* | 134 ± 5* | 173 ±5 | 233 ± 14* |
|
II группа (n=35) |
||||||
| Исходно | 4.1± 0.4 | 84± 7 | 350 ± 47 | 118 ± 3 | 156± 7 | 184 ± 3 |
| После приема коринфара | 5.4± 0.4* | 106 ± 10* | 566± 91* | 132 ±6* | 154 ± 6 | 206 ± 15 |
Примечание: обозначения те же, что в таблице 1.
Эффективность верапамила при однократном приеме мало зависит от наличия или отсутствия признаков динамического стеноза – 60% у больных обоих групп (таблица 4). При этом у больных с наличием динамического стеноза ДП на высоте нагрузки после приема верапамила имеет тенденцию к увеличению, а у лиц с преобладанием фиксированной обструкции – не изменяется или уменьшается.
Таблица 4. Изменения толерантности к нагрузке после приема верапамила при наличии (I группа, n=38)) и отсутствии признаков динамического коронарного стеноза (II группа, n=35)
|
Показатели ВЭМ |
Группа |
Величина показателя до приема верапамила |
После приема верапамила |
|
ИПД (усл. ед.) |
I |
211 ± 15 |
235± 8 |
|
ПМ (ватт) |
I |
73.9 ± 10.9 |
102.5± 8.6 * |
|
ДН (мин) |
I |
4.8 ± 0.7 |
7.1 ± 0.5* |
Примечание: обозначения те же, что в таблице 1
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МЕТОДА
В последние годы подавляющим большинством исследователей предпочтение при длительном лечении стенокардии напряжения отдается бета-адреноблокаторам, которые не только устраняют приступы стенокардии и повышают толерантность к нагрузке, но также уменьшают эпизоды безболевой ишемии миокарда, снижают общую выраженность ишемии и улучшают отдаленный прогноз больных ИБС.
Дифференцированное применение бета-блокаторов и нифедипина у 109 больных в зависимости от основного патогенетического механизма ишемии миокардапозволило существенно повысить эффективность лечения стенокардии.
У больных со стабильной воспроизводимостью результатов нагрузочных тестов бета-блокаторы были эффективны во всехслучаях, тогда как средилиц с клиническими признаками динамического коронарного стеноза положительный эффект в наших исследованиях наблюдался лишь у 25% , неопределенный – у 31%,а у 44% эффект отсутствовал.
У лиц с выраженными колебаниями толерантности к нагрузке, утренними ухудшениями и сочетанием стенокардии напряжения со спонтанными приступами терапия бета-блокаторами могла даже приводить к ухудшению, проявляющемуся в снижении толерантности к нагрузкам, увеличению количества и выраженности эпизодов ишемии миокарда при суточном мониторировании ЭКГ. У 25 % из наблюдавшихся нами больных с признаками динамического стеноза, получавших пропранолол в течение 2–3 недель, толерантность к нагрузке снизилась, появились или участились приступы стенокардии в покое, что потребовало отмены терапии. Снижение эффективности бета-блокаторов при длительном приеме и ухудшение течения заболевания у пациентов со стенокардией напряжения с клиническими признаками динамического стеноза могло быть обусловлено повышением тонуса коронарных артерий.
Положительный эффект коринфара при регулярном приеме наблюдался у 84% больных с клиническими признаками динамического коронарного стеноза и у 42% пациентов с преобладанием фиксированной коронарной обструкции.
На рисунке 1 представлены данные об изменениях объема выполненной работы у больных с наличием и отсутствием признаков динамического коронарного стеноза при постоянном приеме нифедипина и пропранолола.
Рис. 1. Изменения толерантности к нагрузке у больных с наличием и отсутствием признаков динамического коронарного стенозапри лечении нифедипином и пропранололом. 1 – исходный объём выполненой работы (ОВР), 2 – после однократного приема препаратов, 3 – после систематического приема нифедипина и пропранолола. Левая группа столбцов – ОВР у больных с признаками динамического стеноза, правая группа – ОВР у пациентов с преобладанием фиксированного компонента коронарной обструкции.
Терапию бета-блокаторами следует начинать с минимальных суточных доз, увеличивая их через 4–5 дней до достижения необходимого эффекта. Доза подбирается индивидуально для каждого пациента и назначается на длительное время. При адекватной бета-блокаде частота сердечных сокращений должна быть не более 60 ударов в минуту в покое и не превышать 90–100 ударов в минуту во время повседневных физических нагрузок.
Влияние бета-блокаторовна частоту сердечных сокращений в покое зависит от ее исходной величины: чем реже пульс до начала лечения, тем меньше он урежается после приема бета-блокаторов. Таким образом, препараты могут назначаться даже больным с исходной частотой сердечных сокращений 60–55 в минуту, если в ответ на нагрузку у них возникает тахикардия, однако при устойчивой брадикардии в покое (50 и менее в минуту) перед назначением бета-блокаторов нужно исключить синдром слабости синусового узла. В этом случае оптимальным методом обследования является суточное мониторирование ЭКГ. Ваготоническая дисфункция синусного узла не является абсолютным противопоказанием для назначения бета-блокаторов. Если приступы стенокардии возникают при физических нагрузках и сопровождаются значимым учащением ритма, препараты с небольшим периодом полужизни могут назначаться только в дневное время.
На ЧСС в покое меньше влияют бета-блокаторы с собственной симпатомиметической активностью (пиндолол – вискен, окспренолол – тразикор). Они также мало изменяют содержание триглицеридов и липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови. Вместе с тем бета-блокаторы с собственной симпатомиметической активностью не приводят к увеличению продолжительности жизни больных ИБС, что связывают именно с отсутствием значимого урежения ЧСС в покое.
Состояния, при которых предпочтительны селективные бета-1-адреноблокаторы, включают хронические заболевания дыхательной системы, хронический бронхит курильщиков, физически активных пациентов, сахарный диабет II типа, беременность, портальную гипертензию.
Средние суточные дозы препаратов приведены в приложении 1. При увеличении суточных доз выше указанных быстро увеличивается вероятность развития осложнений, а антиангинальный эффект возрастает незначительно.
Противопоказаниями к назначению бета-блокаторов являются: застойная сердечная недостаточность, не компенсируемая сердечными гликозидами и диуретиками, бронхиальная астма и тяжелая обструктивная дыхательная недостаточность, брадикардия при частоте сердечных сокращений ниже 50 в минуту, синдром слабости синусового узла, атрио-вентрикулярная блокада II-III степени, артериальная гипотензия, облитерирующий эндартериит, инсулинзависимый сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в фазе обострения, облитерирующий атеросклероз нижних конечностей.
Учитывая возможность резкого ухудшения течения ИБС после внезапного прекращения приема бета-адреноблокаторов (вплоть до развития инфаркта миокарда и фибрилляции желудочков), терапия в случаях необходимости должна отменяться постепенно, однако синдром отмены наблюдается лишь у тех пациентов, у которых бета-адреноблокаторы были эффективны.
Серьезные сомнения по поводу целесообразности применения антагонистов кальция при лечении стенокардии возникли после публикации данных о возможности увеличения летальности и частоты инфаркта миокарда при лечении дигидропиридинами короткого действия.В связис этимпроблема обоснованного и целенаправленного назначения препаратов этой группы стала весьма актуальной.
Дигидропиридиновые производные показаны больным, у которых стенокардия напряжения, особенно сочетающаяся с приступами в покое,протекает на фоне синусовой брадикардии, атриовентрикулярной блокады II-IIIстепени и/или сочетается с артериальной гипертензией. Препараты этой группы не должны использоваться при лечении больных нестабильной стенокардией.
Для лечения стабильной стенокардии напряжения рекомендуется применять дигидропиридиновые производные с длительным (коринфар-ретард, адалат СЛ, фелодипин) и ультрадлительным периодом полувыведения (ОСМО-Адалат, амлодипин). Таблетки ОСМО-Адалата благодаря отверстию в оболочке и осмотически активному слою обеспечивают равномерное высвобождение нифедипина и поддержание постоянной концентрации препарата в течение 24 часов. В связи с тем, что действие медленно высвобождающихся форм дигидропиридиновых производных развивается постепенно, они не вызывают рефлекторной тахикардии, устраняя таким образом резкие изменения напряжения сдвига на уровне эндотелия сосудов, что предупреждает повреждение атеросклеротической бляшки и может расматриваться как профилактика острых коронарных эпизодов. Длительно сохраняющаяся концентрация пролонгированных форм антагонистов кальция в крови обеспечивает более успешную модуляцию сосудистого тонуса.
Эффективность дигидропиридиновых производных при стенокардии напряжения зависит от наличия признаков динамического стеноза. Положительный эффект при длительном лечении нифедипином отмечается у 84% пациентов с признаками динамического коронарного стеноза и особыми условиями возникновения приступов. У пациентов с сочетанием стенокардии напряжения и покоя в 82% исчезают спонтанные приступы. С такой же частотой положительный эффект проявляется в устранении особенностей клинических проявлений стенокардии – спонтанных колебаний толерантности к нагрузке, утренних ухудшений, холодовой зависимости. Таким образом, перечисленные особенности могут рассматриваться как маркеры высокой эффективности нифедипина, в том числе и его пролонгированных форм.
У пациентов со стабильной стенокардией напряжения и преобладанием фиксированного компонента коронарной обструкции пролонгированные формы нифедипина также оказывают положительный эффект при длительном приеме, но менее чем у половины больных (42%). У пациентов этой категории эффективность дигидропиридиновых производных практически не отличается от эффективности бета-адреноблокаторов. При преобладании фиксированного коронарного стеноза механизм действия нифедипина реализуется преимущественно за счет уменьшения потребност имиокарда в кислороде, что сопровождается снижением индекса пульс-давление на высоте нагрузки или отсутствием его изменений, однако выраженность эффекта меньше, чем у лиц с признаками динамического коронарного стеноза.
Противопоказаниями к назначению дигидропиридиновых производных являются выраженная гипотензия (систолическое АД 100 мм рт.ст. и ниже), хроническая сердечная недостаточность III степени, беременность.
Эффективность верапамила при длительном лечении в меньшей мере, чем нифедипина, связана с наличием или отсутствием динамического стеноза. Положительный эффект отмечается у 80% больных, при этом в 86% исчезают приступы стенокардии в покое или достоверно уменьшается их частота, и у 38% ликвидируются особые проявления стенокардии. Наиболее полно устраняются спонтанные колебания толерантности к нагрузке и утренние ухудшения, менее эффективен финоптин в отношении холодовой зависимости, а также у пациентов с инициальной стенокардией (в начале нагрузки).
Верапамил показан больным с существенным возрастанием ЧСС и/или АД в ответ на физическую нагрузку, с сопутствующими суправентрикулярными нарушениями ритма (предсердная экстрасистолия, фибрилляция предсердий, пароксизмальная узловая реципрокная тахикардия). Противопоказаниями являются синдром слабости синусового узла, выраженная брадикардия, синдром WPW, хроническая сердечная недостаточность II-III степени, гипотензия, беременность. Верапамил не рекомендуется также использовать у лиц с дисфункцией левого желудочка (фракция изгнания меньше или равна 40%), даже при отсутствии признаков застойной сердечной недостаточности. Следует иметь в виду, что верапамил уменьшает скорость выведения сердечных гликозидов, поэтому при использовании сочетания верапамила и гликозидов дозировка последних должна уменьшаться. Кроме того, при длительном приеме эффективность верапамила повышается, что требует снижения суточных дозировок у пациентов, принимающих верапамил более 4-6 недель. Суточные дозировки и патентованные названия наиболее распространенных антагонистов кальцияпредставлены в приложении 2.
С учетом того, что верапамили бета-адреноблокаторыоказывают однонаправленное влияние на ЧСС, АД и сократительную активность миокарда, при наличии противопоказаний к применению бета-блокаторов, успешно может применяться верапамил (приложение 3)
Комбинированная терапия бета-адреноблокаторами и нифедипином
Учитывая разнонаправленное влияние нифедипина и пропранолола на ЧСС, периферическое сопротивление и симпатическую активацию предполагается, что комбинация этих препаратов будет обладать более выраженным антиангинальным действием.
Положительный эффект комбинированной терапии фелодипином ER (дигидропиридиновый антагонист кальция с длительным периодом полувыведения и высокой сосудистой селективностью) и метопрололом у больных с сохраняющимися проявлениями ишемии миокарда, несмотря на адекватную бета-блокаду, отмечен в многоцентровом иследовании FEMINA (Felodipine ER and Metoprolol CR in Angina). Данные о более высокой эффективности комбинации амлодипина и атенолола получены в кооперативном исследовании CASIS (Canadian Amlodipine/Atenolol in Silent Ischemia Study).
При применении в нашей клинике комбинации нифедипина (коринфар-ретард в дозе 20 и 40 мг в сутки) и бета-блокатора (талинолол в дозе 100 и 200 мг в сутки) количество приступов стенокардии и потребность в нитроглицерине были достоверно меньше, а переносимость нагрузок выше, чем при применении нифедипина или бета-блокатора в виде монотерапии (рисунок 2).
Рис. 2. Изменения объема выполненной работы при применении нифедипина (коринфар-ретард), талинолола (корданум-100) и их комбинации
1 – Исходные данные
2 – Коринфар-ретард 40 мг
3 – Коринфар-ретард 40 мг+Корданум 200 мг
4 – Корданум 200 мг
Следует учитывать, что при отмене дигидропиридиновых производных у больных с признаками динамического коронарного стеноза, получавших комбинированную терапию, под влиянием бета-адреноблокаторов могут усилиться вазоконстрикторные реакции. Так, из наблюдавшегося нами 41 больного, получавшего комбинированную терапию коринфаром-ретард в дозе 40 мг в сутки и талинололом (корданум 100) в дозе 200 мг в сутки после отмены коринфара-ретард (даже постепенной) у трех больных развились острые коронарные эпизоды.
Возможно, вероятность таких осложнений будетменьше при применении дигидропиридиновых производных длительного (фелодипин) и ультрадлительного действия (амлодипин).
ВЫВОДЫ
Результаты сопоставления особенностей клинических проявлений стенокардии, реакции на повторные нагрузочные тесты, однократный и систематический прием нифедипина, верапамила и пропранолола (и других бета-блокаторов) свидетельствуют о том, что эффективность терапии у больных стенокардией напряжения зависит отналичия или отсутствиядинамического компонента коронарной обструкции, который определяет особенности клинических проявлений стенокардии: спонтанные колебания толерантности к нагрузке (стенокардия с вариабельным порогом ишемии), возникновение приступов в покое или при нагрузке в утренние или предутренние часы (утренняя спазмофилия), плохую переносимость начала нагрузки (стартовая или инициальная стенокардия), холодовую зависимость, феномен «прохождения через боль».
Таким образом, необходимость выявления пациентов с наклонностью к вазоконстрикторным реакциям коронарных артерий диктуется не только научным интересом, но и практическими целями. Тактика дифференцированного примененияант агонистов кальция и бета-адреноблокаторов у больных стенокардией напряжения – это проблема не только медицинская, но и экономическая. Целенаправленный выбор препаратов для патогенетически обоснованного лечения позволит сократить время и средства как лечебных учреждений, так и пациентов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Гасилин В.С., Сидоренко Б.А. Стенокардия. – М., 1987.
2. Ивлева А.Я. Превентивная фармакотерапия коронарной болезни сердца. – М., 1998.
3. Лечение стабильной стенокардии. Рекомендации специальной комиссии Европейского Общества кардиологов. // Русский медицинский журнал. Приложение. – 1998. – №1. – С. 3–28.
4. Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии. –М., 1996.
5. Регистр лекарственных средств России. Изд. 6-е. – М. РЛС-2000., 1998.
6. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Антагонисты кальция. – М., 1997.
7. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Бета-адреноблокаторы. – М., 1997.
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
Патентованные названия и дозировки бета-адреноблокаторов, наиболее часто применяемых при лечении стенокардии
|
Международное название |
Патентованные коммерческие названия |
Регистрационный номер |
Суточная доза |
|
Атенолол |
Тенормин |
005482 |
25-100 мг |
| Бетаксолол | Локрен |
005809 |
5-20 мг |
| Бисопролол | Конкор |
005469 |
5-20 мг |
| Карведилол | Дилатренд |
009420 |
12.5-100 мг |
| Метопролол | Беталок Вазокардин Корвитол |
008074 |
50-200 мг |
| Надолол | Коргард |
006623 |
20-80 мг |
| Пропранолол | Обзидан Анаприлин |
002593 |
40-120 мг |
| Талинолол | Корданум |
008050 |
100-200 мг |
ПРИЛОЖЕНИЕ 2
Патентованные названия и дозировки антагонистов кальция, применяемых при лечении стенокардии
| Международное название | Патентованные коммерческие названия | Регистрационный номер | Суточная доза |
| Нифедипин | Коринфар-ретард | 002942 | 20-40 мг |
| Адалат SL (рапид-ретард) | 003752 | 20 мг | |
| Кордипин XL | 007814 | 40 мг | |
| Кордипин-ретард | 008002 | 20-40 мг | |
| Осмо-Адалат | 009694 | 20-40 мг | |
| Амлодипин
|
Норваск | 002865 | 2.5 -10 мг |
| Стамло | 009346 | ||
| Фелодипин | Плендил | 008611 | 5-10 мг |
| Верапамил | Изоптин Финоптин Лекоптин |
008378 008407 002791 |
160-480 мг |
| Дилтиазем | Кардил Кортиазем-ретард Дилтиазем Дилтиазем гексал-ретард Алтиазем Дилакор |
008404 006294 006334 009063 007448 007928 |
180-360 мг |
ПРИЛОЖЕНИЕ 3
Сравнительная характеристика противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов и верапамила
| Противопоказания |
Бета-блокаторы |
Верапамил |
| Абсолютные
Синдром слабости синусового узла |
+++ |
+++ |
| Относительные
Брадикардия (<50 /мин) |
+ |
+ |
(+) - наличие противопоказаний (- ) - отсутствие противопоказаний
